探索急性髓系白血病的新机制和治疗靶点

分子医学杜安和苏珊伯纳姆教授冯岳博士是该研究的资深作者。

根据美国癌症协会的数据，美国每年有超过 20,000 名患者被诊断出患有急性髓性白血病(AML)，预后很差，五年生存率仅为 30%。

当骨髓中的骨髓细胞干扰其他造血细胞的产生时会引起 AML 。AML 可以在不同患者中表现为基因组突变的不同组合。这些突变破坏了正常的细胞功能，包括调节细胞复制、分化转录的染色质 3D 结构的组织。

不同亚型的 AML 是由这些不同的基因组突变驱动的，这为治疗造成了障碍——不同亚型的患者对相同的治疗可能会有不同的反应。

“因此，了解这些亚型定义突变如何通过改变染色质 3D 结构产生白血病细胞表型至关重要，”Yue 说，他也是病理学的生物化学和分子遗传学教授兼中心主任。西北大学 Robert H. Lurie 综合癌症中心癌症基因组学专业。

在当前的研究中，Yue 及其同事使用深度测序和全基因组测序技术分析了患有和未患有 AML 患者的血液样本，发现 AML 患者存在大规模基因组突变。这些突变与 AML 细胞中独特的 DNA 折叠模式或染色质“环”有关。这些样本的额外基因测序揭示了数千个直接控制关键 AML 癌基因的新循环。

为了验证他们的发现，研究人员用 DNA 去甲基化药物治疗 AML 细胞，并使用基因编辑技术敲除基因 DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B，这些基因对于 DNA 甲基化和适当的基因表达至关重要。

研究小组发现，药物治疗和基因敲除都改变了 AML 细胞中的基因组折叠模式，这表明 AML 特异性 DNA 折叠实际上可以逆转。

“以前的所有研究都集中在可以增强基因表达的‘增强’控制单元上。这是我们第一次在白血病或任何癌症中发现‘沉默剂’，它可以远距离关闭必需基因，”岳说。

此外，Yue 表示，这些新的染色质环、基因激活剂和“沉默剂”可用作 AML 的潜在治疗靶点。

这篇好文章是转载于：知行礼动